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Einschränkung synaptischer Plastizität bei postoperativer kognitiver Dysfunktion

Mittel zur Steuerung des Übergangs von der Wirbelsäule zu den dendritischen Schaftsynapsen

Wie kann die Aufrechterhaltung der Erregungs-Transkriptions-Kopplung POCD verhindern?

Die postoperative kognitive Dysfunktion (POCD) ist ein ernstes Gesundheitsproblem. Zu den klinischen Aspekten dieses Zustands gibt es eine umfangreiche Literatur. In krassem Gegensatz dazu destabilisiert eine geringe Amyloidbelastung in Verbindung mit der körperlichen Stressreaktion nach einer Operation und der Aktivierung von CRF-exprimierenden Projektionsneuronen aus dem Hypothalamus die Stacheln - vor allem im Hippocampus - wahrscheinlich durch die Abtrennung des F-Actin-Zytoskeletts und die Erschöpfung des synaptischen Gerüsts. Stacheln neigen dazu, zusammenzubrechen, und wir werden der provokativen Hypothese nachgehen, dass Stacheln weitgehend zu Schachtsynapsen werden, die sich später wieder erholen könnten. Wir werden uns mit Signalmechanismen befassen und dabei auch schaltungsspezifische Aspekte berücksichtigen. Wir werden moderne bildgebende, genetische, biochemische und elektrophysiologische Instrumente einsetzen, um neue Wege zu beschreiten. Am wichtigsten ist jedoch, dass die untersuchten Signalmechanismen medikamentös behandelbar sind.

Was wir erreichen wollen

Unsere Projektziele

Die Blockierung der Amyloid-β-induzierten CREB-Abschaltung könnte die POCD abschwächen und die kognitive Vitalität verbessern

Ein Kennzeichen einer hohen Amyloidbelastung ist eine fortschreitende Inaktivierung des Transkriptionsfaktors CREB. CREB ist essentiell für die plastizitätsbezogene Genexpression, und die Abschaltung von CREB beeinträchtigt die synaptische Plastizität. Auf der Grundlage früherer Arbeiten werden wir auf die Abschaltung von CREB abzielen und dadurch versuchen, die kognitive Vitalität bei POCD zu verbessern.

Erforschung der Mechanismen, die der Dynamik des Zusammenbruchs dendritischer Stacheln zugrunde liegen

Wir werden Hypothesen zu den Signalwegen testen, die die Abtrennung des F-Actin-Zytoskeletts und die Erschöpfung des synaptischen Gerüsts bewirken. Wir werden versuchen, die zugrundeliegenden zellulären Mechanismen von POCD zu verstehen, indem wir die rechnerischen Konsequenzen des Zusammenbruchs der Wirbelsäule in diesem Zustand analysieren. Wir werden Interventionen testen, die entweder den Übergang von Stachel- zu Schaftsynapsen verhindern oder das Wachstum von dendritischen Stacheln wiederherstellen.

Projektteam

Dr. Anna Karpova

Dr. Michael R. Kreutz

Monika Marunde

Dr. Anja Oelschlegel

Dr. Sebastian Samer

Publikationen

02/2023

Jacob-induced transcriptional inactivation of CREB promotes Aβ-induced synapse loss in Alzheimer's disease

EMBO J
Grochowska KM, Gomes GM, Raman R, Kaushik R, Sosulina L, Kaneko H, Oelschlegel AM, Yuanxiang P, Reyes-Resina I, Bayraktar G, Samer S, Spilker C, Woo MS, Morawski M, Goldschmidt J, Friese MA, Rossner S, Navarro G, Remy S, Reissner C, Karpova A, Kreutz MR
03/2018

Caldendrin Directly Couples Postsynaptic Calcium Signals to Actin Remodeling in Dendritic Spines

Neuron
Mikhaylova M, Bär J, van Bommel B, Schätzle P, YuanXiang P, Raman R, Hradsky J, Konietzny A, Loktionov EY, Reddy PP, Lopez-Rojas J, Spilker C, Kobler O, Raza SA, Stork O, Hoogenraad CC, Kreutz MR
02/2013

Encoding and transducing the synaptic or extrasynaptic origin of NMDA receptor signals to the nucleus

Cell
Karpova A, Mikhaylova M, Bera S, Bär J, Reddy PP, Behnisch T, Rankovic V, Spilker C, Bethge P, Sahin J, Kaushik R, Zuschratter W, Kähne T, Naumann M, Gundelfinger ED, Kreutz MR
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