Inhibitorische Schaltkreise und gezielter molekularer Ansatz für die Ressourcenmobilisierung

Beeinflussung der neuronale Feuerraten bei der Engrammbildung

Ressourcenmobilisierung

Inhibitorische Schaltkreise sind wichtige Regulatoren der neuronalen Feuerraten und der Engrammbildung. Die Präzision episodischer Erinnerungen hängt von spezifischen inhibitorischen Interneuronen und ihrer funktionellen Reifung in perineuronalen Netzen, anderen extrazellulären Matrixproteinen (ECM) und verschiedenen molekularen synaptischen Mechanismen ab. In diesem Projekt werden wir eine Strategie zur Beeinflussung von Engrammen durch Kontrolle der Rückkopplungshemmung testen. Darüber hinaus werden wir mechanistische Prinzipien auf der Proteinebene identifizieren, die für den Beginn der kompetitiven neuronalen Allokation, der spärlichen Engrammbildung und der Gedächtnispräzision notwendig und ausreichend sind.

Unsere bisherigen Arbeiten haben zur Identifizierung mehrerer Rückkopplungsschleifen und Mikroschaltkreise geführt, die die dendritische Hemmung von Neuronen steuern und als Hauptkandidaten für die Förderung von Plastizität und Engrammbildung gelten. Aufgrund früherer Arbeiten an Mäusen wissen wir, dass die Präzision episodischer Erinnerungen von parvalbuminhaltigen Interneuronen und ihrer funktionellen Reifung innerhalb perineuronaler Netze abhängt. Wir werden eine Strategie zur Beeinflussung von Engrammen durch Kontrolle der Rückkopplungshemmung durch gezielte Veränderungen der ECM testen. Im weiteren werden wir dieses mechanistische Wissen auf Krankheitszustände anwenden, mit dem Ziel, pharmakologische Interventionen zur Steigerung der Ressourcenmobilisierung und der kognitiven Vitalität in verschiedenen Krankheitsstadien zu entwickeln. Wir haben auch gezeigt, dass altersabhängige Verschiebungen in der Präzision episodischer Erinnerungen mit der funktionellen Reifung von parvalbuminexprimierenden Interneuronen im Subfeld CA1 durch den Aufbau extrazellulärer perineuronaler Netze einhergehen, was für den Beginn der kompetitiven neuronalen Allokation, der spärlichen Engrammbildung und der Gedächtnispräzision notwendig und ausreichend ist.
In einem ergänzenden Ansatz zur Verbesserung der Gedächtniskonsolidierung und des Gedächtnisabrufs werden wir in diesem Projekt auch die Stabilisierung der synaptischen Übertragung untersuchen, indem wir den Abbau wesentlicher Proteine wie synaptischer, ligandengesteuerter Ionenkanäle stören. Während sich unsere vorläufigen Experimente auf konditionale Expressionsstrategien in Mäusen konzentrieren, werden uns zukünftige Ansätze zur Identifizierung von Zielmolekülen und zum Screening von Wirkstoffen führen, da die synaptische und intrazelluläre Maschinerie mehrere pharmakologische Zugangswege bietet.